Las células mononucleares de sangre periférica recolectadas de los participantes entre 2015 y 2018 se estimularon in vitro para identificar la capacidad de respuesta de las células T en personas no expuestas al SARS-CoV-2. Se identificaron un total de 142 péptidos de SARSCoV-2, 66 de la proteína de pico, que provocaron una respuesta inmune. Los epítopos del antígeno de punta produjeron respuestas con mayor frecuencia y más vigorosas. La capacidad de las células T en personas no expuestas para responder al SARS-CoV-2 probablemente se deba a la reactividad cruzada de las células T CD4 + de memoria que reconocen los coronavirus humanos del resfriado común (HCoV). Los epítopos de SARSCoV-2 que demostraron más del 67% de homología con los correspondientes epítopos de HCoV tenían más probabilidades de producir una respuesta inmune. Estos hallazgos contrastan con estudios previos que sugieren que los anticuerpos neutralizantes del HCoV no demuestran reactividad cruzada con el SARS-CoV-2. La reactividad cruzada de las células T CD4 + de memoria tiene implicaciones para el rendimiento de la vacuna y demuestra el potencial de que la exposición al HCoV afecta la gravedad de la enfermedad COVID-19.